打骷髅王需要从装备、武器、药水、场地和战斗策略等多个方面进行充分准备，核心是提升防御与机动性，并确保在夜晚限定时间内完成战斗。
推荐使用黑曜石套装，它能提供不错的防御力。如果世界生成了猩红或腐化地形，击败对应BOSS后制作的猩红套或暗影套也是肉山前的高级选择，它们能提供有效的属性加成。确保在战斗前使用生命水晶将生命值提升至最大，这是承受伤害的基础。
武器方面应根据你的职业偏好来挑选。远程射手职业可以选择熔火之怒、迷你鲨或三发猎枪，其中星星炮（由陨石锭、迷你鲨和坠落之星合成）威力巨大但需要提前储备大量星星子弹。战士职业可以使用星怒，法师则可以考虑宝石法杖或太空枪（搭配流星套装可实现无消耗）。无论选择哪种武器，优先攻击骷髅王的双手是简化战斗的关键，因为摧毁双手后能大幅降低其攻击频率和威胁。
例如幽灵靴、火箭靴可以提供飞行和快速移动能力，克苏鲁护盾的冲刺能有效躲避旋转攻击，蛙腿或各种气球能极大改善跳跃和滞空能力。药水方面，铁皮药剂能直接增加防御力，恢复生命值的药水必须携带充足（例如30瓶中等治疗药水）。在战斗场地周围放置篝火和红心灯笼可以设置持续的生命恢复区域，显著提升续航能力。
在地牢入口处搭建一个多层平台，层与层之间保持足够高度差以便灵活上下移动，这能为走位提供巨大优势。战斗必须在夜晚进行，通过与地牢门口的老人对话选择诅咒来召唤骷髅王。务必注意战斗时间，如果拖到白天，骷髅王会进入暴走状态，伤害和防御力变得极其恐怖，几乎无法战胜，因此若感觉时间不足应及时撤退。战斗时要灵活走位，尤其注意躲避其头部的高速旋转冲撞，这是它伤害最高的攻击方式，但在旋转时其防御力会降为零，是集中输出的好机会。
在专家或大师模式下，挑战难度会显著增加。骷髅王的攻击速度更快，并且被其手部击中可能附带减速效果，头部旋转攻击可能造成流血。这些模式更考验玩家的走位精度和装备完整性，对药水、场地和配饰的搭配要求也更为严格。
